Progettata da Baldassarre Peruzzi fu il prototipo della villa suburbana romana e la sua realizzazione ebbe notevole risonanza, anche perché a partire dal 1511, completate la murature, la residenza fu affrescata secondo un programma iconografico di straordinaria ampiezza affidato ai più da grandi artisti del periodo: lo stesso Peruzzi, Sebastiano del Piombo, Raffaello Sanzio e la sua scuola (compreso Giulio Romano) e Il Sodoma.
Fu costruita dal 1508 al 1512 dal giovane Peruzzi per il ricchissimo banchiere seneseAgostino Chigi, grande mecenate e personaggio di spicco nella Roma di inizio Cinquecento.
L'edificio, su due piani, ha una innovativa pianta a ferro di cavallo, che si apre verso il giardino con due ali tra cui è posta una loggia situata nel piano terreno e composta da cinque archi che sono attualmente chiusi da vetrate protettive.
Nella loggia è dipinto il ciclo con le Storie di Amore e Psiche, tratte da Apuleio, opera di Raffaello e dei suoi allievi (Raffaellino del Colle, Giovan Francesco Penni, Giulio Romano), in cui le scene sono inserite in un intreccio di festoni vegetali, opera dell'altro allievo Giovanni da Udine(1517, ripassate da Carlo Maratta nel 1693-1694). Gli affreschi vennero sicuramente disegnati dal Sanzio, ma la stesura spetta soprattutto alla sua scuola. La presenza degli intrecci vegetali accresce il senso di continuum della loggia con il giardino; vi sono riconoscibili la bellezza di circa duecento specie botaniche, soprattutto domestiche, tra cui anche numerose piante importate dalle Americhe, scoperte solo pochi anni prima.
Le peripezie di Psiche ripercorrono la medesima travagliata salita sociale di Francesca Ordeaschi, amante di Agostino Chigi, che da cortigiana si elevò al rango di moglie legittima del banchiere.
Una delle sale contigue alla loggia è la Sala di Galatea, un tempo con archi aperti sul giardino, che vennero chiusi nel 1650. La sala deve il nome all'affresco di Raffaello con il Trionfo di Galatea, che rappresenta la ninfa su un cocchio tirato da delfini, tra un festoso seguito di creature marine.
Al piano superiore si trova la Sala delle prospettive, dipinta illusionisticamente nel 1518-1519, da Baldassarre Peruzzi e aiuti, come se fosse una loggia. lla sala delle prospettive è facile individuare sulle pareti incisioni e graffiti vandalici risalenti alsacco di Roma del 1527 compiuti da lanzichenecchi che bivaccarono nella villa.
L'attigua camera da letto era usata dal Chigi e dalla sua consorte. Venne decorata da affreschi del Sodoma (1517), con scene della vita di Alessandro Magno, soggetto destinato a glorificare del committente, identificato con il personaggio della classicità.
Particolarmente conosciuta la scena delle Nozze di Alessandro e Rossane, affrescata sull'intero lato nord, basata su fonti letterarie classiche, nel tentativo archeologizzante di ricostruire, attraverso la descrizione fatta da Luciano di Samosata, un dipinto del pittore greco Aezione.
